Zeffirelli (eredeti nevén: Gianfranco Corsi) a filmkészítés mellett több évtizede színházi rendezőként is tevékenykedik, főképpen operarendezései legendásak.
Az olasz mester még az egyetemen amatőr színelőadások rendezésével kezdte a szakmát. Tehetségére hamar felfigyeltek, ezért Luchino Visconti asszisztenseként dolgozott.
Bár a filmrendezés terén volt tapasztalata, mégis inkább a színház világában akarta magát kipróbálni. Néhány év alatt forradalmasította az operarendezés korszerűtlen, idejétmúlt stílusát, előadásai frissek, elevenek, mozgalmasak voltak. Zeffirelli Shakespeare szellemiségét megidézve szerette volna a XX. század nézőihez közelebb hozni a Shakespeare-kultuszt, ami általa alakult ki igazán Olaszországban.
Első játékfilmjét még 1957-ben forgatta Kemping címmel, azonban az igazi világsikert A makrancos hölgy (1967) hozta meg számára. A következő évben a Rómeó és Júlia filmváltozatával ha lehet, még nagyobb sikert aratott. Zeffirelli következő monumentális vállalkozása A názáreti Jézus volt, mely ötrészes tévésorozatként és kétrészes mozifilmként egyaránt elkészült. A közönségsiker most sem maradt el, ám a kritikusok többsége csupán szép képeskönyvként értékelte a produkciót. Legutóbbi filmje, a 2005-ben bemutatott Három fivér a Napfivér, Holdnővér folytatásaként készült. A mű nem keltett különösebb figyelmet, számos országban be sem mutatták.
Operafilmjei is világsikert arattak, mint például a Traviata és a Bajazzók Teresa Stratas, vagy éppen a Plácido Domingo.
2006-ban jelent meg Franco Zeffirelli önéletrajza, amelyben nyíltan beszél homoszexualitásáról és Visconti iránt érzett szerelméről. A rendező egész életében diszkréten kezelte homoszexualitását, s legelőször tíz éve beszélt a nyilvánosságnak a férfiak iránti vonzalmáról.
